1、前言

隨著《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》的實施，我國藥品生產管理的要求變得更加嚴格，其目的是為了防止生產中的污染、混淆、交叉污染 和人為差錯的產生，其中凈化空調是整個制藥系統 中的重要組成部分。藥品生產環境的溫濕度、懸浮 粒子、微生物等的監測和控制，決定了制藥企業能 否生產出安全有效的產品。特別對于無菌藥品，要 達到不同等級所要求的潔凈度，利用空調凈化系統 對潔凈區的消毒顯得尤為重要，本文主要探討在無菌藥品生產過程中空調凈化系統對潔凈區消毒方式的運用。

無菌生產環境的提供是藥品生產的先決條件， 潔凈區的懸浮粒子數、微生物動態監測是驗證是否 達到藥品生產環境的重要方法，新版GMP中對這兩者都作了新的要求，表1、表2分別為無菌藥品各 級別空氣懸浮粒子的標準規定和潔凈區微生物檢測 的動態標準。不管用何種消毒方式，都要滿足以上 要求，如何選用正確的消毒方法，制藥企業應該結 合自身工藝類型、品種特點、物料性質等，以及對 環境監測獲得的環境菌的相關信息，來確定使用消 毒劑的級別和種類。

2、消毒方法

目前，化學熏蒸和臭氧消毒是潔凈區空調凈化 系統最常用的兩種消毒方法。化學熏蒸主要有甲醛、 乳酸、戊二醛等，其中甲醛 運用的比較多，本文主 要以甲醛為例。以下先簡單介紹一下兩種消毒方法 及各自的優缺點。

2.1臭氧消毒

臭氧為氣體，有較高的擴散性，濃度分布較均勻。常溫下大約30min會自行分解成氧氣和單原子氧，單原子氧具有很強的氧化性，可以分解細菌內部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細胞膜，將它殺死。多余的單原子氧又可自身結合成氧分子，無毒無污染，由于臭氧的這個特點，在工程設計上，可以不用考慮消毒后排風的問題。但同時臭氧消毒的效果 并不是很穩定，會受空氣溫濕度以及有機物等的影 響，根據有些制藥企業的監測和驗證，對有些細菌 效果不顯著，此外，臭氧消毒對設備器材也有一定的腐蝕影響。

在實際運用中，臭氧消毒采用臭氧發生器，一 般可分為內置式和外置式。內置式臭氧發生器可直 接安裝在組合式空調機組中，作為其中一個功能段， 隨著空調機組的運行，臭氧隨著送風進入潔凈區消 毒。但是內置式臭氧發生器散熱性能較差，擴散性 不是很均勻，且維修起來不方便。外置式臭氧發生 器是獨立于空調機組的，用管道將臭氧氣體直接引 到HVAC系統的送（ 回） 風管中， 用HVAC系統 中風機產生的壓力風源，擴散至整個潔凈區域。外 置式臭氧發生器易于操作與檢修，可以供多個空調 系統使用，并且可以做成防爆型，使用范圍更廣， 但造價也更高。 消毒技術規范要求， 在封閉空間 內、無人狀態下，采用20mg/m3濃度的臭氧，作用30min，對自然菌的殺菌率達到90%以上。消毒后 應開窗通風≥ 30min，人員方可進入室內[2]。

2.2甲醛熏蒸

甲醛的優點是殺菌全面，效果好，性質穩定，但是甲醛熏蒸時間長，有一定的毒性和刺激性，對 人體傷害大，且不能自然排出，為了保證化學藥品 對人體身體健康以及產品安全不產生不良影響，甲 醛熏蒸后需要空調長時間置換新風，保證足夠的排 風時間，故必須設置消毒后排風。

不同的消毒方式各有利弊，如何使用正確的消 毒方式，達到最好的消毒效果，是需要制藥企業研究和驗證的。新版GMP中，對無菌藥品的消毒描述是，“應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一 種。不得用紫外線消毒代替化學消毒。應當定期進行環境監測，及時發現耐受菌株及污染情況；必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區內死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平”[1]。可以看出，新版GMP要求制藥企業對環境監測進行數據分析，進而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒 劑在潔凈區內的消毒有效性，同時，必須驗證有害 物質的殘留水平，定期檢測空氣中的濃度，并達到 國家規定的要求。

根據小編以往所做無菌產品的醫 藥工程設計中，藥廠根據自身藥品的特性以及環境 監測，還有消毒劑的特性，很多都采用臭氧為日常 周期性消毒手段，甲醛作為階段性消毒。因為臭氧安全，操作方便，每天都可以使用，甲醛在大消毒或者換生產品種時使用。

3、層流罩在工程中的應用實例

小編為貴州省一制藥廠的液體制劑車間做改造設計，主要為二層輸液生產的改造，根據工藝要求， 整個凈化區分為三個C級凈化空調系統和兩個舒適 性空調系統，其中部分房間設有A級層流罩。凈化 空調系統的空氣處理，采用初效、中效、高效三級 過濾的空氣處理方式。初效與中效過濾器設置于組 合式空調機組內，高效過濾器設置于末端送風口的 靜壓箱內，室內氣流組織，以頂送下側回或頂送下 側排的方式為主，三級過濾保證一定的潔凈度。

根據業主對藥品的特點性質的了解以及以往的 生產經驗，要求空調改造設計時，同時考慮臭氧消 毒及甲醛熏蒸消毒，保證產品不受微生物污染的風險。不同的消毒方式，空調系統消毒的設計也有區別，采用臭氧消毒時，開啟空調機組打內循環；采用甲醛熏蒸時，空調機組運行20min-30min，停空調，長時間熏蒸，之后再開消毒排風。消毒時關閉潔凈室 與外界聯系的全部門和傳遞窗，并確認潔凈室人員全部撤離。

層流罩在醫藥凈化空調系統的應用” alt=”層流罩在醫藥凈化空調系統的應用” />

圖1為其中一個空調系統流程圖，空調新風比為?83%，在排風總管上拉出一根支管接回至回風管。 在臭氧消毒時，打開臭氧發生器，設備AHU-201開 啟，總送風量為正常運行時風量的1/2，新風電動閥MD1-1?關?閉，EU-201?關?閉，?電?動?閥?MD1-3?關?閉，打開MD1-2、MD1-4，潔凈區各房間門打開，回風的房間利用原有的風口和回風管進行循環，排風的房間利用原有的排風口和排風支管進行循環，同時， 對HVAC系統起到消毒的效果。甲醛消毒時，將甲醛氣體發生器放置在空調系統新風入口處，以正常運行時風量的1/2啟動設備AHU-201，使甲醛氣體擴散約30min，然后關閉空調機組以及所有電動閥門，對房間進行熏蒸消毒，熏蒸時間是根據每個藥 廠的具體情況而定的，可以在不同的時間段進行取樣檢測，對消毒效果進行確認。

根據《醫藥工業潔凈廠房設計規范》9.2.9規定，采用熏蒸消毒滅菌的醫藥潔凈室（區），應設置消毒排風設施。具體做法除凈化空調系統已設置的排風外，可在凈化空調系統的總回風管道上加設通向室外的排風管道和排風機，使消毒排風量約為總送風量的50%以上，并在總回風和排風管上設消毒排風切換用風閥。如果 在空調系統中已有較大風量的排風系統，可不必再另設[3]。由此可知，AHU-201空調系統原有的排風量已達到總送風量的79%，可將原來的排風機作為消毒排風機使用。 故熏蒸結束后，設備AHU-201和EU-201啟動，打開新風電動閥MD1-1和電動閥MD1-3、MD1-4，關閉電動閥MD1-2，使整個空調機組處于全新風狀態，換氣后需要做室內環境甲醛殘留量的測試，在達到設定的換氣時間（不同小時數） 時，收集室內空氣樣品，檢測空氣中甲醛的殘留量， 最終確定消毒排風的時間。

圖2空調系統新風比為37%，在臭氧消毒時， 考慮大多數房間都為回風，沒必要再將排風總管接 至回風管，設備AHU-203以正常運行時風量的1/2開啟，新風電動閥MD3-1關閉，EU-203關閉，電 動閥MD3-2關閉，打開MD3-3，打開全部凈化區內 房間的門，排風房間風量流至隔壁房間經回風管至 空調箱，以此循環。甲醛消毒時，因為排風量占送 風量的34.6%，則需要另外設置消毒排風機，原有 的排風機也作為消毒排風機使用，消毒后空調機組 和排風機組均以正常風量的1/2運行，故送風量為19 080m3/h，排風機EU-203風量為6 615m3/h，則增加的消毒排風機設計風量為12 465m3/h。

4、總結

在無菌藥品生產中，對潔凈區的消毒方法應不 少于一種，合理利用不同的消毒方式，正確設計凈 化空調系統，直接影響著產品質量和人員的生命安 全。同時，消毒方法的驗證是極其重要的，只有通 過驗證，才能肯定消毒方式的有效性和安全性。

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